Op 17 april jl. organiseerde de Kerngroep van het expertisecentrum PWS in oprichting een Invitational Conference in de Jaarbeurs in Utrecht. De dag werd gesponsord door het Erasmus MC, het Prader-Willi Fonds, het Radboudumc en de Prader-Willi/Angelman Vereniging. Een middag die druk werd bezocht door 45 artsen, paramedici en ouders. Thema’s waren achtereenvolgens: de transitie (overgang) van de zorg voor kinderen naar volwassenen met PWS; diagnostiek en behandeling van scoliose, de stand van zaken van het wetenschappelijk onderzoek en het Expertisecentrum.

Van kindzorg naar volwassen zorg: een continuüm?
Janiëlle van Alfen (kinderarts-endocrinoloog, Amalia Kinderziekenhuis, Radboudumc, Nijmegen) en
Dederieke Festen (AVG, Stichting Ipse de Bruggen, Nooddorp en Erasmus MC, Rotterdam) gingen in op de vraag hoe een goede overgang van de zorg voor kinderen met PWS naar de zorg voor volwassenen geregeld zou moeten worden. De zorg voor kinderen wordt nu meestal gecoördineerd door een kinderarts met veel ervaring op het gebied van genetische aandoeningen. Wanneer de zorg van de kinderarts stopt (in principe rond de leeftijd van 18 jaar) is er vaak geen volwassen equivalent: de huisarts heeft onvoldoende kennis en specialistische zorg is gefragmenteerd over verschillende disciplines. De vraag is hoe de zorg voor (jong) volwassenen geregeld zou moeten worden: moet de kinderarts langer betrokken blijven en zo ja hoe lang, of moet een arts verstandelijk gehandicapten (AVG) de coördinatie overnemen en wanneer dan?
Uit interviews met ouders komen een aantal wensen naar voren: geef meer informatie over de verschillende opties en waarom transitietraject noodzakelijk is; zorg voor een geleidelijk traject; zorg voor een ‘warme’ overdracht kinderarts – nieuwe dokter; geef ouders een kopie van medisch dossier en verwijsbrief en heb aandacht voor het niet-medische transitie proces. Op grond daarvan stellen dr. van Alfen en dr. Festen de volgende, toekomstgerichte, planmatige aanpak voor: een Voorbereidingsfase (14-15 jaar) waarin informatie uitgewisseld wordt en uitleg gegeven over voortgang. Betrokken zijn: de jongere, zijn ouders/betrokkenen, de kinderspecialist, een transitie coördinator (de kinderspecialist maakt overdracht). De Transitiefase (15-19 jaar) waarin bij 15-16 jaar een overdrachtsconsult plaatsvindt dat eventueel op 17-18 jaar wordt herhaald. Zowel de transitie coördinator als de AVG zijn hierbij betrokken. Bij 18-19 jaar volgt een consult bij de AVG. Na de overgang (18+) vindt verdere controle plaats door de AVG. Evaluatie transitie: na voltooiing van de transitie zijn nog in beeld: de jong volwassene, zijn ouders/betrokkenen en de AVG. Daarbij zijn nog wel een aantal uitdagingen te overwinnen, zoals de vraag naar voldoende beschikbaarheid van generalisten voor volwassenen (AVG’s en Internisten (-endocrinologen); hoe moet dat in de ziekenhuiszorg; de financiering van chronische multidisciplinaire ziekenhuiszorg en de transitie coördinator en hoe organiseer je wetenschappelijk onderzoek.

Scoliose
Leo van Vlimmeren (kinderfysiotherapeut / senior onderzoeker, afdeling Revalidatie , Kinderfysiotherapie
Amalia Kinderziekenhuis, Radboudumc, Nijmegen) gaat in op de vraag: waarom krijgt een kind met PWS scoliose en om welk type scoliose gaat het dan?
Scoliose is een driedimensionale vervorming van de wervelkolom. Naast een cosmetisch aspect kan een scoliose de volgende klachten opleveren: problemen met bewegen, de ademhaling, de spijsvertering, rugpijn en hoofdpijn. Er zijn verschillende oorzaken voor het ontstaan van een scoliose: een niet structurele scoliose en een structurele scoliose. In het eerste geval is de scoliose alleen in bepaalde situaties aanwezig, bijvoorbeeld bij kinderen met een beenlengte verschil. Wanneer dat verschil wordt opgeheven is de rug weer recht. Wanneer de scoliose al vanaf de geboorte aanwezig is, wordt gesproken van een congenitale scoliose. Vaak is er dan iets met de wervels aan de hand. De scoliose is dan progressief (d.w.z. dat hij verergert). Een neuromusculaire scoliose wordt veroorzaakt door een spierziekte en tenslotte is er nog een idiopathische scoliose, d.w.z. een scoliose waarvan de oorzaak onbekend is. Onderzoek van Roderick Tummers-de Lind van Wijngaarden uit 2008 heeft uitgewezen dat bij 30-80% van de kinderen met PWS een scoliose voorkomt. Bij kinderen tot 10 jaar is dat 30% en vanaf 10 jaar zo’n 80%. Daarbij is geen effect van groeihormoon op het ontwikkelen van scoliose aangetoond. Dr. van Vlimmeren geeft aan dat het heel lastig is om de juiste mate van kromming van een scoliose vast te stellen, zeker bij kinderen met obesitas. Het gaat bij PWS niet om een neuromusculaire scoliose: er is wel spierzwakte, maar geen progressieve spierziekte. Spierversterking is zeker mogelijk bij PWS. Wel zijn houdingsbewustwording en houdingscorrectie lastig door de geringe leerbaarheid. Als aanbevelingen voor de preventie van scoliose geeft dr. van Vlimmeren het volgende mee: de motoriek laten monitoren door een kinderfysiotherapeut (in het expertisecentrum en perifeer); het stimuleren van gevarieerd bewegen, afwisselende posities; bij een eerste vermoeden van asymmetrie, daarop reageren door overcorrectie: mobiliseren, spierversterking en volhouden; een “actieve” motorische ontwikkeling is nodig. Dus niet te vroeg orthopedische hulpmiddelen gebruiken en aangepast meubilair. In volgorde bestaat de behandeling daarom uit:
1. Oefentherapie: mobiliseren, spier versterken, houdingsbewustwording, uithoudingsvermogen, motivatie, coachen. Dit is het terrein van de fysiotherapeut
2. Meubilair: stoel, tafel, (aangepast) bed, matras en
3. Orthesiologie: redressiegips, korset, schoeisel. Hier houdt de revalidatiearts zich mee bezig.
4. Operatief: spondylodese (het vastzetten van wervels aan elkaar), daarvoor bestaan diverse methoden. Dit is het terrein van de orthopedisch chirurg.
Tenslotte stelt dr. van Vlimmeren vast dat meer onderzoek nodig is om uit te zoeken hoe precies de scoliose bij PWS ontstaat en hoe het proces loopt: gaat het om het inzakken van wervels, of om een asymmetrische groei van de wervels, wat is de rol van hypotonie, obesitas, verminderde spierkracht; hoe loopt het proces, wat bevordert een scoliose en wat remt af?

Onderzoek
Prof. Anita Hokken-Koelega, (kinderarts-endocrinoloog Erasmus Universitair Medisch Centrum Rotterdam & Directeur Stichting Kind en Groei) neemt ons in vogelvlucht mee door het wetenschappelijk onderzoek naar Prader-Willi Syndroom van 2002 naar heden. Welke onderzoeken zijn er gedaan, met welk resultaat?

In 2002 start de Nederlandse ‘Randomized Controlled Groeihormoon studie’ die vervolgd wordt als de Nederlandse ‘PWS Cohort studie’. Het PWS team heeft hiertoe 18 centra bezocht en een populatie van 175 kinderen gevolgd. De vraag in de onderzoeken die zijn afgerond was hoe twee groepen zich tot elkaar verhouden waarbij de ene groep groeihormoon toegediend kreeg en de andere groep niet. Het onderzoek bestond uit twee delen, in deel 1 werden onder meer de volgende factoren beoordeeld: lichaamssamenstelling, groei, eetgedrag, psychosociale ontwikkeling, intelligentie, gedrag en de puberteitsontwikkeling. In deel 2, het zogenaamde MoTraP onderzoek, werd het effect van fysiotherapie op de motorische ontwikkeling, in beide groepen gevolgd. De onderzoekers van deel 1 waren Dederieke Festen, Roderick Tummers-de Lind van Wijngaarden en Elbrich Siemensma. De onderzoekers van deel 2 waren Linda Reus en prof. R. Nijhuis. Dit onderzoek werd uitgevoerd met financiële steun van Pfizer, PWF en Stichting Kind en Groei en is afgerond na een looptijd van twee jaar en is daarna voortgezet als de Nederlandse PWS Cohort Studie.

De Nederlandse ‘PWS Cohort Studie’ is een lopend onderzoek. Hierin worden de lange-termijn gegevens vastgelegd over PWS en de effecten van groeihormoon. In dit onderzoek wordt onder meer gemonitord op bovengenoemde factoren.
Dit onderzoek loopt sinds 2004, is uitgevoerd door Nienke Bakker, Renske Kuppens, Stephany Donze (artsen), Marielle van Eekelen (verpleegkundige) en Eva Mahabier (psycholoog) en financieel gesteund door Pfizer en de Stichting Kind en Groei. Alle kinderen in het onderzoek worden behandeld met groeihormoon. Dit onderzoek is gestart als de Nederlandse ‘Randomized Controlled Groeihormoon’ studie. Na de afloop van dat onderzoek zijn alle kinderen in de groep behandeld met groeihormoon.
De start, coördinatie en uitvoering zijn gedaan door Stichting Kind en Groei. Het onderzoek heeft veel vragen beantwoord, maar ook nieuwe vragen opgeworpen. Als we de start van de Nederlandse Randomized Controlled Groeihormoon studie als begin van het Cohort onderzoek nemen dat kunnen we stellen dat de zorg voor kinderen en adolescenten met PWS in de afgelopen 13 jaar sterk is verbeterd. De focus voor de komende jaren is het optimaliseren van de zorg en het onder de loep nemen van de zorg voor volwassenen met PWS.

Ook de ‘PWS Transitiestudie’ is een lopend onderzoek. Dit onderzoek is een placebo-gecontroleerde groeihormoonstudie, die start na bereiken van de volwassen lengte bij jong volwassenen (17 tot 25 jaar). Volwassenen met PWS (>18 jr.) hebben géén indicatie voor de groeihormoonbehandeling. Deze studie onderzoekt bij de testgroep de effecten van de toediening van groeihormoon gedurende 1 jaar ten opzichte van de toediening van een placebo bij de controlegroep gedurende dezelfde periode.

De ‘PWS Young Adult Study’ of YAP is een vervolgstudie op de Transitiestudie. Dit onderzoek is gestart na het doorlopen van de Transitiestudie of aan het einde van de inclusie in de Transitiestudie bij jong volwassenen, jonger dan 25 jaar.
Deze studie onderzoekt de beste persoonlijke groeihormoondosis op basis van het aan insuline verwante eiwithormoon IGF-1 in het bloed, en de lichaamssamenstelling met behulp van een Dexascan. Met een Dexascan wordt een botdichtheidsmeting gedaan.
Na 1 jaar werden de controlegroep en de testgroep omgewisseld. Na twee jaar is dit onderzoek voortgezet als de ‘Young Adult Cohort Study’ waarbij alle patiënten groeihormoonbehandeling ondergaan.

In de Psychiatrische studie (PD studie) wordt onderzoek gedaan naar psychiatrische symptomen bij kinderen vanaf 7 jaar en bij jong volwassenen (allen behandeld met groeihormoon). De vragen zijn: op welke leeftijd ontstaan beginsymptomen van psychiatrie, welke symptomen zijn er, is er verschil tussen kinderen met deletie en UPD en hoe is het verloop, zijn er preventieve maatregelen mogelijk, zo ja, welke. Er zijn in 2011/2012 tests gedaan en nog eens na 2 jaar (2013/2014)
Het onderzoek onder kinderen is uitgevoerd door Sinddie Lo die gepromoveerd is op 21 April 2015. Het onderzoek onder jong volwassenen is gedaan door prof. Verhoeven – in samenwerking met Elbrich Siemensma.
Dit onderzoek is gesponsord door het PW Fonds, Nuts Ohra en Kind & Groei.

De MRI studie doet onderzoek naar hersenen en hersenontwikkeling bij PWS bij kinderen/jong volwassenen van 6 t/m 24 jaar (allen GH). De vragen hierbij zijn: is er verschil t.o.v. gezonde kinderen van dezelfde leeftijd en zo ja hoe? Is er verschil tussen kinderen met een deletie en UPD? Hoe is verloop, is er sprake van een andere hersenontwikkeling? Wat zijn de gevolgen? Hoe is de relatie met intelligentie, gedrag, sociale vaardigheden?
De onderzoeken hebben plaatsgevonden in 2012/2013 en nog eens na 2 jaar (2014/2015). De onderzoeker is Akvile Lukose, neuropsycholoog met MRI expertise en het onderzoek vond plaats met financiële ondersteuning van Kind & Groei, en een donatie, FPWR (US).

Studie naar verandering eetlustregulering bij baby’s. Deze studie doet onderzoek naar de oorzaak van de switch van ondervoeding naar overgewicht. Dit gebeurt observationeel en er wordt gekeken naar eetlust regulerende hormonen in het bloed bij baby’s van 0-4 jaar. Dit onderzoek is een samenwerkingsproject met 4 PWS centra in andere landen. De start van het onderzoek was in 2011 en het wordt uitgevoerd door Renske Kuppens met financiële ondersteuning van ESPE research grant en Kind & Groei.

Oxytocine studie. Deze studie onderzoekt de effecten van Oxytocine neusspray in de testgroep versus een placebo neusspray in een controlegroep. Kinderen van 6 tot 14 jaar krijgen (vice versa): 1 maand oxytocine, 1 maand placebo. Onderzocht worden de effecten op de eetlust, voedselinname, sociale contacten, gedrag, veranderingen in hersenen (fMRI)
De start van het onderzoek was in januari 2015 en het wordt uitgevoerd door Renske Kuppens en het PWS team met financiële ondersteuning van het PW Fonds en Kind & Groei.

Onderzoeken in de (nabije) toekomst
Oxytinn baby studie. Ook deze studie doet onderzoek naar de effecten van Oxytocine neusspray in de testgroep versus een placebo neusspray in een controlegroep. De controlegroep en de testgroep zal hier wekelijks wisselen. De te onderzoeken populatie betreft baby’s van 0 tot 5 maanden en zal worden uitgevoerd in 7 Europese centra. Onderzocht worden de korte termijn effecten op: drinken, tonus, contact moeder-kind. Langere termijneffecten die worden onderzocht zijn: communicatie, gedrag, eetlust, tonus, psychomotorische ontwikkeling, veranderingen in hersenen (fMRI). De start van het onderzoek is gedacht in 2016, er is een projectaanvraag ingediend bij de EU. Het onderzoek kan alleen plaatsvinden als het financiële ondersteuning vanuit de EU krijgt.

UAG studie. Deze Randomized Controlled studie onderzoekt de effecten van de toediening van Unacetylated Ghrelin (UAG) in de testgroep versus de toediening van een placebo aan de controlegroep. Ghreline is een hormoon dat de eetlust opwekt en aanzet tot vrijstelling van groeihormoon. De effecten worden bekeken van een dagelijkse onderhuidse toediening van UAG of het placebo, gedurende een periode van 2 weken. De testpopulatie bestaat uit kinderen in de leeftijd van 12 tot 18 jaar. In deze studie wordt onderzocht of UAG de effecten van Ghrelin remt. Verder wordt gekeken naar de effecten op:
eetlust, gewicht, suikerstofwisseling, veiligheid. De uitvoering wordt gedaan door het PWS team met financiële ondersteuning van de firma Alize, in samenwerking met Toulouse, Lyon en Zweden en staat gepland voor 2016.

Andere onderzoeksmedicatie
Liraglutide. Doel is het meten van het effect op de eetlust, gewichtsverlies en betere glucose huishouding bij adolescenten met een BMI > 30. Uitvoering: waarschijnlijk 2016.
Beloranib. In de USA is hier studie naar gedaan. Het middel is oorspronkelijk ontwikkeld als chemotherapeuticum, bleek als bijwerking te hebben: afvallen en minder eetlust. De doelgroep zijn adolescenten en volwassenen met BMI > 30. Er is nog te weinig over bekend en zeer waarschijnlijk zal er geen Nederlandse deelname komen.

Vragen
Er blijven nog vele vragen, waaronder:
– Wat is het effect van eetlust beïnvloedende hormonen, en zijn die te beïnvloeden c.q. als behandeling in te zetten?
– Het opstellen en valideren van richtlijnen voor omgang met mensen met PWS
– Hoe moet de zorg voor volwassenen geregeld: leefomgeving, fit blijven, voorkomen van ziekten, kwaliteit van leven, seksualiteit, relaties, ethiek
– Kan GH behandeling vóór de leeftijd van 6 maanden de programmering van honger en vetzucht op latere leeftijd veranderen?
– Is “behandeling op maat” beter dan iedereen 1 zelfde GH dosis?
– Is er echt verbetering van intelligentie door GH op lange termijn?

Conclusies
De effecten van groeihormoonbehandeling zijn positief, er is een verbetering lichaamssamenstelling en allerlei andere uitkomsten en er zijn geen nadelige effecten. Nederlandse studies hebben veel bijgedragen aan kennis over PWS in het algemeen en over GH-behandeling bij PWS. In de komende jaren blijft meer onderzoek nodig, met name over de gevolgen van GH behandeling op lange-termijn GH (veiligheid), GH behandeling op maat, op zeer jonge leeftijd en voor volwassenen, de hersenontwikkeling, eetlust hormonen, genetisch onderzoek, de effecten van Oxytocine, Ghrelin en andere hormonen/medicatie en tenslotte: activiteiten, school, langdurig fit blijven.

Andere activiteiten
In september 2014 is vanuit de Nederlandse Federatie Universitaire Medische Centra (NFU) een proces gestart waarin gespecialiseerde centra uit UMC’s werden getoetst. Voor PWS waren dat: Rotterdam (kinderen en volwassenen), Nijmegen (kinderen), beiden goedgekeurd voor 5 jaar) en Maastricht (volwassenen), voorlopig goedgekeurd voor 1 jaar.
Daarnaast wordt gewerkt aan het opzetten medische en paramedische zorg voor volwassenen met PWS aan het
Erasmus MC door dr. Laura de Graaff (internist-endocrinoloog) en dr. Dederieke Festen (Arts verstandelijk gehandicapten), aan het Radboudumc door dr. Nikke Stikkelbroeck (internist-endocrinoloog) en in het Maastricht MC: dr. Roderick Tummers-de Lind van Wijngaarden (internist-endocrinoloog i.o.).

Peof. Hokken dankt iedereen die heeft meegewerkt aan de onderzoeken: alle kinderen en jong volwassenen met PWS en hun ouders, arts-onderzoekers, researchverpleegkundigen, de psycholoog van het PWS team, kinderarts-endocrinologen, kinderartsen en vele andere zorgverleners, met name Sylvia Rasenberg, Phillip Collin, Jose Veen en tenslotte alle sponsoren.

Prader-Willi syndroom Expertise Centrum
Ingeborg Hoenders, voorzitter Prader-Willi Fonds en moeder van Max (21) met PWS informeert over de historie van het Prader-Willi Fonds (PWF) en de plannen.
Het PWF is opgericht in 2003 door Ingeborg Hoenders en Gertjan van den Beuken, ouders van Giulia en Max. Max (1993) heeft PWS. Er was destijds nauwelijks informatie over PWS beschikbaar en ouders werden aan hun lot overgelaten. Ingeborg en Gertjan wilden hun verdriet omzetten in energie: de financiering van het PWF verloopt middels giften en legaten van particulieren, lokale sponsoracties, donateurs, vermogensfondsen, sponsors uit het bedrijfsleven en benefiet events. Het PWF heeft dankzij deze middelen de volgende projecten financieel mogelijk kunnen maken:
Gezond ouder worden met PWS: € 90.000, Motorische training bij PWS: € 110.000, Psychiatrische stoornissen bij PWS:
€ 228.800, Expertisecentrum PWS: € 50.500, Mobiel biofeedback systeem (1e fase) : € 4.500, Oxytocine onderzoek: € 60.000

Eind 2011 is het initiatief voor een expertisecentrum genomen waar alle kennis over PWS wordt gebundeld en beschikbaar gesteld. Een fysiek expertisecentrum waar mensen met PWS naar toe kunnen voor vragen over hun aandoening, maar vooral ook een digitaal centrum, waar alle informatie te vinden valt en uitgewisseld kan worden. Het gaat daarbij
niet alleen om informatie over medische zaken, maar ook over gedrag, opvoeding, onderwijs, werk en wonen.
Meer over het expertisecentrum leest u in het artikel van de Taskforce in de Nieuwsbrief 2, 2015